本文是關(guān)于“持續(xù)氣道正壓通氣對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停患者神經(jīng)認(rèn)知功能的影響：呼吸暫停正壓長期療效研究”一文的評(píng)論。該文發(fā)表在SLEEP 2012;35:1593–1602.

文章摘要

問題：持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP呼吸機(jī)）治療與假性CPAP呼吸機(jī)治療對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者神經(jīng)認(rèn)知功能的影響是什么？

設(shè)計(jì)：多中心，隨機(jī)，雙盲，假對(duì)照試驗(yàn)； ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT00051363。

分配：數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心使用計(jì)算機(jī)置換區(qū)塊設(shè)計(jì)將參與者隨機(jī)分配到2個(gè)研究組。

致盲：參與者和大多數(shù)人員對(duì)治療任務(wù)不知情，但現(xiàn)場(chǎng)協(xié)調(diào)員、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）技術(shù)專家和數(shù)據(jù)庫管理員/數(shù)據(jù)管理員除外。

，

隨訪期：隨訪6個(gè)月；第一位參與者于2003年11月注冊(cè)，最后完成月份是2008年8月。

環(huán)境：美國5個(gè)臨床睡眠中心（學(xué)院和私營場(chǎng)所）。

受試者：隨機(jī)分組的1,098名受試者（556名CPAP呼吸機(jī)，542名假性CPAP呼吸機(jī)，35％女性，CPAP呼吸機(jī)組平均年齡52歲）被診斷為OSA，呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥10次/小時(shí)。主要排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）先前用CPAP呼吸機(jī)或手術(shù)治療OSA； 2）家庭中當(dāng)前/過去有使用CPAP呼吸機(jī)的任何人； 3）過去一年內(nèi)與嗜睡有關(guān)的車禍； 4）PSG診斷時(shí)，10％以上總睡眠時(shí)間氧飽和度<75％的患者；和/或5）可能潛在影響神經(jīng)認(rèn)知功能和/或警覺性的病癥（包括已知的神經(jīng)認(rèn)知障礙）、障礙、藥物或物質(zhì)。受試者主要從常規(guī)睡眠診所安排的有可能患有OSA的患者中和通過當(dāng)?shù)貜V告中招募。雖然沒有跟蹤招募來源，但據(jù)估計(jì)，約70％的受試者的初次接觸是由當(dāng)?shù)貜V告招募而來。

干預(yù)：參與者隨機(jī)接受CPAP呼吸機(jī)治療或假性CPAP呼吸機(jī)。結(jié)果：主要結(jié)果是3個(gè)神經(jīng)認(rèn)知變量，每個(gè)變量代表一個(gè)神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域：1）探路者數(shù)量測(cè)試 - 總時(shí)間評(píng)估注意力和精神運(yùn)動(dòng)功能； 2）Buschke Selective Reminding Test-Sum Recall評(píng)估口頭學(xué)習(xí)和記憶； 3）持續(xù)工作記憶測(cè)試 - 整體中午指數(shù)評(píng)估執(zhí)行和額葉功能（E / F）。次要結(jié)果是7個(gè)神經(jīng)認(rèn)知和2個(gè)困倦測(cè)試（維持醒覺測(cè)試和Epworth嗜睡量表）。

樣本量基于探路者號(hào)碼測(cè)試的試驗(yàn)研究結(jié)果。總共1,100名參與者的目標(biāo)（假設(shè)90％的力量，2側(cè)α= 0.05,20％的研究輟學(xué)，并允許3次中期分析）估計(jì)達(dá)到0.2的效應(yīng)大小，轉(zhuǎn)化為26毫秒的臨床顯著性差異在CPAP呼吸機(jī)組和假性CPAP呼吸機(jī)組之間的反應(yīng)時(shí)間。對(duì)于其他兩個(gè)主要結(jié)果測(cè)量，效應(yīng)大小≥0.2也是組間差異的臨床意義。

患者隨訪：旨在對(duì)患者進(jìn)行治療分析，CPAP呼吸機(jī)組79％完成隨訪，假性CPAP呼吸機(jī)組74％完成隨訪。

主要結(jié)果：6個(gè)月時(shí)主要結(jié)果在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)根據(jù)OSA的嚴(yán)重程度（AHI或氧飽和度參數(shù)）測(cè)量分層時(shí)，主要E / F變量和一個(gè)輔助E / F神經(jīng)認(rèn)知變量揭示研究組之間的瞬時(shí)差異對(duì)于那些最嚴(yán)重的OSA在6個(gè)月時(shí)不存在了。當(dāng)主要神經(jīng)認(rèn)知分析僅限于符合CPAP呼吸機(jī)依從性的個(gè)體時(shí)（在每次神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試訪問之前的2個(gè)月，平均夜間CPAP呼吸機(jī)或假CPAP呼吸機(jī)依從性≥4小時(shí)），對(duì)于任何訪問的任何主要結(jié)果，在兩組之間未發(fā)現(xiàn)差異。

CPAP呼吸機(jī)組的參與者具有顯著更大的保持頭腦清醒的能力，無論是通過Epworth嗜睡量表主觀測(cè)量還是通過維持覺醒測(cè)試來客觀地測(cè)量。

結(jié)論：在患有OSA的成人中，與假性CPAP呼吸機(jī)治療相比，CPAP呼吸機(jī)治療在6個(gè)月時(shí)未改善神經(jīng)認(rèn)知測(cè)量。

資金來源：APPLES項(xiàng)目由NHLBI（HL68080）資助。 APPLES試點(diǎn)研究得到了美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)和斯坦福大學(xué)睡眠醫(yī)學(xué)教育與研究基金會(huì)以及NINDS（N44NS002394）對(duì)SAM技術(shù)的資助。 飛利浦偉康公司提供CPAP呼吸機(jī)和假CPAP呼吸機(jī)設(shè)備。

評(píng)論

持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP呼吸機(jī)）治療阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能（APPLES）的影響是NIH資助的項(xiàng)目，來自該領(lǐng)域的專家無可挑剔的設(shè)計(jì)和RCT執(zhí)行，這實(shí)質(zhì)上是一項(xiàng)否定型研究。這項(xiàng)為期五年的多地點(diǎn)調(diào)查的主要目的是確定具有足夠統(tǒng)計(jì)能力的神經(jīng)認(rèn)知功能是否通過CPAP呼吸機(jī)治療OSA得以改善。

從主要終點(diǎn)的角度來看，在額葉和執(zhí)行功能（E / F）領(lǐng)域，在2個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)假CPAP呼吸機(jī)組狀況略有惡化，這要比CPAP呼吸機(jī)組的任何大的改善更有趣。它仍有可能是1型統(tǒng)計(jì)誤差。然而，這似乎不太可能，因?yàn)殡S著作者深入研究功效分析，在2個(gè)月內(nèi)有利于CPAP呼吸機(jī)組的結(jié)果差異似乎總體上有所加強(qiáng)，特別是在基線時(shí)有著更嚴(yán)重OSA和睡眠功能障礙的參與者中。人們可能會(huì)推測(cè)，那些堅(jiān)持治療的患者嗜睡的改善正在調(diào)節(jié)E / F的缺乏，而且這些益處在2至6個(gè)月內(nèi)不能建立（因?yàn)槭人�已�?jīng)“治愈”） 。正如作者所指出的那樣，也許研究樣本從根本上偏向于具有更多認(rèn)知儲(chǔ)備的人，因此治療改善的可能性降低了。此外，假CPAP呼吸機(jī)組觀察到的依從性降低更多，以及隨后效力分析的統(tǒng)計(jì)效力喪失，也可能重新引發(fā)關(guān)于什么是適當(dāng)?shù)募傩訡PAP呼吸機(jī)的爭(zhēng)論；糖丸具有良好的耐受性（93％依從性），相較于CPAP呼吸機(jī)參與者更樂于接受。1無論如何，取得的數(shù)據(jù)支持作者的結(jié)論，即OSA與神經(jīng)認(rèn)知之間的關(guān)系，特別是在更嚴(yán)重的疾病中，是真實(shí)而復(fù)雜的。

作者和期刊也因出版附錄中的結(jié)果而受到贊揚(yáng)。這些全面的數(shù)據(jù)大大增加了科學(xué)界從研究中獲得的信息。我會(huì)證明，如果發(fā)現(xiàn)一天有一個(gè)APPLES可以顯著增加神經(jīng)認(rèn)知功能，而不是模糊的，可以說是證明了否定的整體效果，那么論文將會(huì)更短，發(fā)表在更具影響力的綜合醫(yī)學(xué)期刊，這些有價(jià)值的數(shù)據(jù)將努力爭(zhēng)取見到光明的一天。2否定型研究是關(guān)于CPAP呼吸機(jī)知識(shí)體系的重要貢獻(xiàn)者，主要解答CPAP呼吸機(jī)在治療OSA中如何以及為什么有效工作的。

（葉妮摘自 J Clin Sleep Med 2013；9(5):515-516.）

參考文獻(xiàn)

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Easterbrook PJ, Gopalan R, Berlin JA, Matthews DR, authors. Publication bias in clinical research. The Lancet. 1991;337:867–72