問題

在肥胖和中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的個(gè)體中，24周使用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP呼吸機(jī)）治療加體重減輕和單獨(dú)CPAP呼吸機(jī)、單獨(dú)減輕體重相比會(huì)改善CRP水平嗎？

方法

設(shè)計(jì)

兩個(gè)中心，隨機(jī)，對(duì)照試驗(yàn)。

分組

使用置換區(qū)設(shè)計(jì)進(jìn)行隨機(jī)化，根據(jù)性別、使用他汀類藥物的狀態(tài)和登記部位進(jìn)行分組。隨機(jī)化序列被隱藏。

致盲

研究者和參與者研究組分配沒有特意蒙蔽。測量初級(jí)和次級(jí)結(jié)果（血壓除外）的研究人員對(duì)組分配不知情。

隨訪期

24周。

設(shè)置

參與者從睡眠醫(yī)學(xué)、普通醫(yī)學(xué)診所和廣播廣告中招募。他們使用基于家庭的睡眠監(jiān)測器（Apnea-Link，瑞思邁）進(jìn)行OSA篩查。

主題

181名參與者被隨機(jī)分配到單獨(dú)的體重減輕（n = 61），或CPAP呼吸機(jī)和體重減輕（n = 62）或單獨(dú)的CPAP呼吸機(jī)（n = 58）。參與者的平均年齡：僅體重減輕48.3歲，CPAP呼吸機(jī)和體重減輕49.0歲，僅CPAP呼吸機(jī) 49.8歲。超過53％的參與者為男性和白人，平均BMI范圍為38.1至39.8，平均AHI范圍為39.7±20.3（體重減輕組）至47.1±26.86（CPAP呼吸機(jī)和體重減輕）。中位基線CRP水平范圍為4.3至4.7毫克/升。 39-41％的參與者診斷出高血壓，不到一半的人參加抗高血壓藥物治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18至80歲，2）中度至重度OSA（AHI> 15事件/小時(shí)），通過實(shí)驗(yàn)室多導(dǎo)睡眠監(jiān)測確診，3）體重指數(shù)> 30 kg / m2,4）基線CRP> 1.0 mg / dl，5）知情同意。

選擇的關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)：1）主要的中樞性睡眠呼吸暫停，2）1型糖尿病，3）2型糖尿病控制不佳或與最近的藥物變化相關(guān)，4）補(bǔ)充氧氣的使用，5）3歲以內(nèi)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征或中風(fēng)研究開始數(shù)月，6）需要治療OSA的高風(fēng)險(xiǎn)職業(yè)，7）血壓> 160/95 mmHg，8）活動(dòng)性感染，惡性腫瘤或慢性炎癥性疾病，或全身使用類固醇，9）不穩(wěn)定的醫(yī)療條件或者會(huì)損害受試者的安全性，10）嚴(yán)重抑郁癥，11）顯著的左心室功能障礙，心律失常，12）嚴(yán)重的未治療的不安腿綜合征或慢性疼痛綜合征的證據(jù)，導(dǎo)致夜間頻繁的覺醒。

干預(yù)

符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配到三個(gè)研究組24周。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室CPAP呼吸機(jī)滴定研究，并且在具有CPAP呼吸機(jī)的研究組中的受試者接受固定壓力CPAP呼吸機(jī)或自動(dòng)調(diào)節(jié)CPAP呼吸機(jī)裝置。通過連接到CPAP呼吸機(jī)機(jī)器的無線路由器每周監(jiān)測對(duì)CPAP呼吸機(jī)治療的依從性。需要減肥的研究組的參與者每周接受一次咨詢會(huì)議，熱量攝入目標(biāo)設(shè)定為1200-1500千卡/天，對(duì)于那些體重<114千克和1500-1800千卡/天的人來說，體重≥114千克。無監(jiān)督運(yùn)動(dòng)在第4周開始，從每周4次，每次15分鐘開始，到第15周每周增加到4次，每次50分鐘。在基線，第8周和第24周測量初級(jí)和次級(jí)結(jié)果。

結(jié)果

主要結(jié)果是CRP水平的24周變化。次要結(jié)局指標(biāo)包括胰島素敏感性和血脂異常（通過測量血清甘油三酯水平，高密度脂蛋白[HDL]膽固醇，低密度脂蛋白[LDL]膽固醇和LDL-顆粒濃度確定）。探索性終點(diǎn)包括收縮壓，平均動(dòng)脈壓，脈壓和HDL-顆粒濃度。

對(duì)初步分析進(jìn)行了改進(jìn)的治療分析意圖，定義為隨機(jī)分配到研究組并且至少有一次隨訪觀察的所有參與者。對(duì)于每個(gè)方案分析（定義為那些具有最小基線體重減輕的5％并且對(duì)于CPAP呼吸機(jī)治療的依從性至少在總夜數(shù)的至少70％中至少4小時(shí)/夜）的參與者進(jìn)行了額外的分析。

在以前的研究評(píng)估單獨(dú)CPAP呼吸機(jī)治療和單獨(dú)減重對(duì)CRP水平的影響的基礎(chǔ)上，該研究具有90％的能力來檢測標(biāo)準(zhǔn)組間差異，從基線CRP水平變化至少0.53 mg / L治療人群的改良意圖和每個(gè)方案人群中至少0.79毫克/升，允許I型錯(cuò)誤率為0.05。

患者隨訪

共有136名參與者完成了研究（在8周隨訪前退出了35名，在8周后又有10名參與者退出）。改進(jìn)的治療分析意圖包括146名參與者，他們?cè)陂_始治療后至少進(jìn)行了一次研究終點(diǎn)測量。

主要結(jié)果

所有三組的基線特征相似。體重下降和聯(lián)合干預(yù)組的體重下降相似（分別為6.8 kg和7.0 kg）; CPAP呼吸機(jī)組體重沒有明顯下降。 CPAP呼吸機(jī)使用的平均持續(xù)時(shí)間為每晚4.0小時(shí)，單獨(dú)CPAP呼吸機(jī)和聯(lián)合干預(yù)組之間無顯著差異。在具有至少一個(gè)終點(diǎn)測量的146名參與者中，只有90名符合按協(xié)議分析先驗(yàn)確定的依從性標(biāo)準(zhǔn)。

在改良的意向治療或按方案分析中，與單獨(dú)的體重減輕或單獨(dú)的CPAP呼吸機(jī)相比，聯(lián)合干預(yù)組在CRP水平上沒有顯著的增量改善（組間差異）。在改良的意向治療人群和按方案人群中，體重減輕和聯(lián)合干預(yù)組的24周CRP水平顯著降低（與基線相比;組間差異）但CPAP呼吸機(jī)水平?jīng)]有顯著降低在減肥組中，CRP水平的降低顯著高于CPAP呼吸機(jī)組（p = 0.01）。

對(duì)于次要結(jié)果，僅減重和聯(lián)合干預(yù)組的胰島素抵抗和血清甘油三酯水平降低;但是，聯(lián)合干預(yù)組和減肥組之間這些值沒有顯著差異。在僅接受CPAP呼吸機(jī)的組中沒有觀察到這些變化。所有三組的血壓均降低。在按方案分析中，聯(lián)合干預(yù)措施導(dǎo)致收縮壓和平均動(dòng)脈壓降低，單獨(dú)使用CPAP呼吸機(jī)或減輕體重。

結(jié)論

在主要患有嚴(yán)重OSA的男性成人中，與單獨(dú)使用CPAP呼吸機(jī)或單獨(dú)減輕體重相比，用CPAP呼吸機(jī)治療OSA和24周體重減輕并未顯示CRP顯著增加的改善。然而，CRP水平在聯(lián)合干預(yù)組和單獨(dú)的體重減輕組中確實(shí)從基線發(fā)生顯著變化，而單獨(dú)CPAP呼吸機(jī)組沒有顯著變化。對(duì)于次要結(jié)果，與單獨(dú)使用CPAP呼吸機(jī)相比，CPAP呼吸機(jī)治療和體重減輕對(duì)胰島素抵抗和血清甘油三酯水平有增加的影響，但與單獨(dú)的體重減輕相比，未觀察到聯(lián)合治療的顯著增量效應(yīng)。在探索性分析中，聯(lián)合治療與遵守治療方案的參與者中的血壓降低相關(guān)。

評(píng)論

Chirinos及其同事在設(shè)計(jì)一項(xiàng)務(wù)實(shí)且具有臨床相關(guān)性的研究時(shí)表示敬意，以期了解阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和肥胖對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體重要性。該研究增加了我們的理解，應(yīng)該為以后的實(shí)踐提供參考。

首先，對(duì)研究設(shè)計(jì)發(fā)表評(píng)論。作者選擇將C反應(yīng)蛋白（CRP）既作為納入標(biāo)準(zhǔn)，又作為研究的主要結(jié)果，作為心血管疾病的替代指標(biāo)。使用CRP的決定可能是另一種可行的決定，因?yàn)槿绻�使用了硬性結(jié)局（例如心肌梗死），則需要進(jìn)行更長時(shí)間和更昂貴的研究來評(píng)估干預(yù)措施對(duì)心血管健康的影響。因此，為了觀察CRP的差異，只有CRP升高的受試者才能被納入研究，這可能會(huì)限制結(jié)果的推廣性。值得慶幸的是，在某些方面，該研究在主要結(jié)局方面是陰性的，但在其他生理學(xué)重要參數(shù)方面仍顯示出許多有用的信息。此外，盡管CRP已在其他大型且改變常規(guī)的試驗(yàn)中使用，但其作為替代藥物仍存在問題：尚不清楚CRP是否在改善心血管健康的因果關(guān)系上；不同的研究使用不同的閾值來定義高風(fēng)險(xiǎn)；目前尚不清楚什么水平的CRP降低被認(rèn)為具有臨床意義；也不能假設(shè)通過使用CPAP呼吸機(jī)所實(shí)現(xiàn)的任何降低都會(huì)帶來他汀類藥物（HMG-CoA還原酶抑制劑）實(shí)現(xiàn)的CRP降低所帶來的巨大好處。_1,2，例如Gottlieb及其同事，該領(lǐng)域的其他近期研究，在干預(yù)3個(gè)月后改用了血壓變化。₃

這項(xiàng)研究提醒我們，要使受測者有足夠的動(dòng)力去戴上CPAP呼吸機(jī)或通過飲食和運(yùn)動(dòng)來減輕體重是多么困難。約有20％的入選受試者選擇不繼續(xù)研究（大多數(shù)分析是修改后的意向治療或按方案進(jìn)行）。由于自愿參加研究的患者子集可能比不參加研究的患者更具依從性，因此這很可能低估了不會(huì)繼續(xù)接受OSA /肥胖癥治療的“現(xiàn)實(shí)世界”患者的數(shù)量。相反，令人鼓舞的是，醫(yī)療減肥干預(yù)措施與大量減肥（約7公斤或15磅）以及血壓和胰島素敏感性的顯著改善有關(guān)。了解哪些患者可以成功減肥很重要。這些患者對(duì)CPAP呼吸機(jī)的依從性最強(qiáng)，還是對(duì)CPAP呼吸機(jī)的恐懼最大？

令我驚訝的是，體重減輕導(dǎo)致的平均血壓變化，這使CPAP呼吸機(jī)的血壓變化相形見絀。鑒于這些顯著的改善，以及使用CPAP呼吸機(jī)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)體重增加₄，僅在睡眠醫(yī)學(xué)診所確定護(hù)理質(zhì)量時(shí)，僅關(guān)注CPAP呼吸機(jī)依從性的度量標(biāo)準(zhǔn)將不再足夠。還必須強(qiáng)調(diào)減肥的努力。實(shí)際上，我確實(shí)認(rèn)為作者完成了確定肥胖和OSA對(duì)患者個(gè)人重要性的目標(biāo)。根據(jù)結(jié)果，有兩種可能的范例來管理此類患者。首先，OSA是一種具有神經(jīng)認(rèn)知和心血管后果的疾病。 Chirinos及其同事的研究支持前者使用CPAP呼吸機(jī)，后者減輕體重。另外，CPAP呼吸機(jī)可以被視為短期內(nèi)的一種干預(yù)措施，通過減輕體重的努力，適合肥胖OSA肥胖患者的長期治療。

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（葉妮摘自： J Clin Sleep Med 2014;10(12):1365-1367.）